Сюжет четвертого сезона популярного ситкома продолжается того, как Лео и Пенни окончательно расстаются. Парень сильно переживает по этому поводу, но спустя некоторое время начинает встречаться с сестрой Раджа, Прией.
Вскоре компания друзей знакомится с Заком – бывшем возлюбленным Пенни. От одного его взгляда девушки буквально тают, и чтобы отвлечься от мыслей о нем, стараются занять себя какими-нибудь делами.
Также в 4 сезоне «Теории большого взрыва» Говард сталкивается с проблемой устройства на работу. Чтобы получить должность в министерстве обороны, нужно ответить на ряд вопросов сотрудников ФБР. Опрос также провели и среди друзей Гарольда. Однако из-за их неосмотрительных ответов, парень так и не получил желанную работу. Шелдон тем временем изучает генеалогическое древо, на основе чего устанавливает продолжительность своей жизни. Раджеш пытается наладить общение с противоположным полом, одновременно предаваясь мечтам о девушке лучшего друга.
Дружба Леонарда и Шелдона подвергается серьезному испытанию – ребята становятся соперниками по работе. В конце концов, один из них понимает, что должен уступить другому, и таким образом, дружеские отношения сохраняются, но становятся более крепкими.