Новый сезон популярного телепроекта все также рассказывает о судьбе четырех лучших друзей. Жизнь молодых ученых-физиков, Леонарда и Шепарда, астрофизика Раджеша, инженера Говарда, а также милой и очаровательной блондинки Пенни полна приключений, юмора и сплошного позитива. Конечно же, на их пути встречаются конфликты, ссоры и расставания, но друзья всегда прощают, мирятся и вновь обретают друг друга.
В первых сериях 5 сезона «Теории большого взрыва» рассказывается о том, как Пенни переживает из-за проведенной ночи с Раджешем, так как отношения с друзьями по этой причине сильно испортились. Девушка ссорится с Шелдоном, и теперь вся их дружеская братия оказывается перед сложным выбором, кого поддержать в этой ситуации.
Отношения Раджа и Пенни так и не переходят на новый уровень, постепенно сходя на нет. Парень недолго пребывает в одиночестве, и вскоре встречает новую любовь. С нынешней девушкой Радж чувствует себя гораздо увереннее. Повстречавшись некоторое время, Леонард и Прия также принимают решение расстаться. Молодой человек приглашает Пенни на свидание, после чего их романтические отношения вновь начинают набирать силу.
И снова дружба Леонарда и Шелдона должна пройти проверку жизненными обстоятельствами. Чтобы остаться верными друзьями, ребятам приходится мириться с недостатками друг друга, особенно трудно приходится Леонарду, который с трудом переносит эгоистические выходки Шелдона.